鈦合金因具有較高的比強度、良好的生物相容性以及耐腐蝕性等優點,在生物醫療領域有著廣泛的應用,常作為骨科植入體材料[１Ｇ２],其中,Ti６Al４V 合金是最為常用的一種鈦合金。然而致密 Ti６Al４V 合金彈性模量為１１０GPa,遠高于人體骨彈性模量(0.02~20GPa),植入人體后會產生應力遮擋現象[３Ｇ５],導致骨吸收、皮質骨逐漸變薄,甚至發生植入體松動[６]。

多孔結構具有體密度小、比表面積大、能量吸收性好等特點,應用前景廣泛,近年來廣受國內外學者的關注[７Ｇ８]。多孔鈦合金結合了鈦合金與多孔結構優良的物理、化學特性,具有功能結構一體化的特點[９],可用來模擬人體骨小梁結構,達到降低致密鈦合金彈性模量的目的。對其支桿直徑和單元尺寸進行參數化設計可獲得所需的孔隙率與孔徑,實現對力學性能的調控[１０],可為骨科疾病患者帶來福音。增材制造技術又稱３D打印技術,是一種以離散、堆積為基本原理,以數字化模型為基礎的變革性技術,具有成型自由度高、成型速度快、成型件質量好等特點[１１Ｇ１２]。根據成型工藝不同,金屬增材制造技術主要分為激光選區熔化(selectivelasermelting,SLM)技術、激光選區燒結(selectivelasersintering,SLS)技術、電子束選區熔化(selectiveelectronbeam melting,SEBM)技術、激光熔覆(lasercladding,LC)技術和電弧增材制造(wireandarcadditivemanufacture,WAAM)技術等。其中 SLM 技術和 SEBM 技術制造精度相對較高,在醫療領域常用于成型多孔鈦合金。現階段,設計并制造出滿足力學性能、生物相容性要求的多孔鈦合金已成為國內外研究的熱點。

1、增材制造多孔鈦合金原理

1.1 增材制造技術成型原理

SLM 技術和SEBM 技術的成型原理如圖１所示[１４]。SLM 技術以金屬粉末作為材料,通過振鏡偏轉使高能量的激光選擇性地照射在金屬粉末上,金屬粉末迅速熔凝,與固體金屬達到冶金結合[１５]。當一層掃描完成后,成型平臺下降、供粉平臺上升一個層厚的高度,刮刀移動將粉末材料鋪在上一層表面,通過重復此過程最終得到所需的三維實體[１６]。SEBM 技術成型原理與SLM 技術相似,不同的是SEBM 技術使用能量更高的電子束作為熱源,通過電磁偏轉線圈控制電子束射出的方向,實現對金屬粉末選擇性地熔化[１７Ｇ１８]。表１為２種技術的對比[１９Ｇ２５]。由于國外對增材制造技術的研究起步較早,如美國３DSystem、英國 Renishaw、德國 ConceptLaser、瑞典 Arcam 等公司,其研發的設備相對成熟。在中國,增材制造設備的研發主要由高校、企業等完成,其中走在前列的主要有華中科技大學、華南理工大學、西安鉑力特公司等。

與傳統制造技術相比,采用增材制造技術成型多孔鈦合金主要具有以下優勢:

１)成型自由度高 傳統的粉末冶金法[２６]、漿料發泡法等[２７]雖也能夠制備多孔鈦合金,但無法控制其孔隙的形狀和尺寸,因此不能很好地滿足醫療領域的需求。增材制造技術可根據設計出的數字模型進行成型,因此可對多孔鈦合金的幾何參數、幾何形態等實現精確控制。

２)成型速度快 與傳統制造技術的多道工序逐步加工相比,增材制造技術可實現對零件的一次性直接成型[２８],大大縮短零件的成型周期,具有較快的成型速度。

３)成型件力學性能好 由于在增材制造技術成型的過程中金屬粉末熔凝速度快,因此成型零件的組織細小且均勻,在強度上通常高于傳統鑄造、鍛造技術制備的鈦合金。

1.2 多孔結構設計方法

多孔結構的幾何參數、幾何形態對其力學性能與生物性能有著很大的影響,常用來評價多孔結構的幾何參數有單元尺寸L、桿徑S、孔徑D 及孔隙率P,如圖２所示。P 為多孔結構孔隙體積占單元體積的比例。目前國內外常用的多孔結構設計方法主要有計算機輔助設計(computeraideddesign,CAD)法、三周期極小曲面法、Voronoi圖法、拓撲優化法等。表２為４種設計方法的特點及所設計出多孔結構的幾何形態。

2、增材制造多孔鈦合金力學性能研究

2.1幾何形態與幾何參數對力學性能的影響

作為植入體,多孔鈦合金的力學性能至關重要,必須具有足夠的力學強度,以保證植入后不會發生變形破壞,且應與人體骨彈性模量接近,以避免發生應力遮擋[３７]。目前國內外學者主要通過壓縮試驗和有限元仿真對多孔鈦合金的力學性能進行研究。諸多研究表明,多孔結構的幾何形態、幾何參數對其力學性能有著很重要的影響。楊立軍等[３８]對方形孔、圓形孔和蜂窩孔３種結構進行了有限元分析,發現當孔徑相同時,３種結構中蜂窩孔的彈性模量最高,其次為圓形孔,方形孔的彈性模量最低,并且當孔隙率為７８．４％~８９．６％時,其彈性模量為２１．２５~１３．０４GPa,與人體股骨力學性能相近。MOLINARI等[３９]研究了 SLM 技術成型的１０種不同幾何形態、孔隙率在４７．８％~８２．６％范圍內的多孔鈦合金。結果表明,當多孔結構中無沿載荷施加方向排列的支桿時,其強度通常較低,且所有試件的抗壓強度為１０~２５０MPa,彈性模量為１~２０GPa,與人體皮質骨的彈性模型非常相似。上述研究為后續學者在多孔結構的幾何形態設計方面提供了參考,未來研究應在滿足人體骨力學性能的基礎上設計與天然骨小梁結構更為接近的孔形態,使其具有更好的仿生性。

ZAHARIN 等[４０]采用SLM 技術制備了孔隙率為５57.48％~79.36％的多孔鈦合金,發現當其孔隙率約為70％時具有與天然骨相近的力學性能。ZHANG 等[４１]采用 SEBM 技術制備了孔隙率為 61.444％ ~79.665％的多孔鈦合金,發現其彈性模量比致密鈦合金降低了９１％~９６％,總體上與人體骨彈性模量相近。李卿等[４２]研究了SLM 技術制備的多孔鈦合金的力學性能。結果表明,當孔隙率從58.0％下降到45.2％時,抗壓強度從223.1MPa提升至351.6MPa,彈性模量從15.1MPa提升至25.7GPa。EPASTO 等[４３]研究了單元尺寸為２,３,６ mm 多孔鈦合金的壓縮性能,發現隨著單元尺寸的減小,試件的抗壓強度逐漸增強。

LEARY 等[４４]在研究中也發現,當孔隙率不變時,多孔結構的抗壓強度和彈性模量隨著單元尺寸的增加而降低,這是因為單元尺寸大的結構支桿長度較長,因此更容易發生屈曲,導致力學性能下降。目前,對于多孔鈦合金力學性能的研究大都集中在壓縮性能方面,后續研究應對其拉伸性能進行關注,以實現對其性能更全面地掌握。

由以上研究可以看出,雖然不同幾何形態、幾何參數下的多孔鈦合金在力學性能上差異較大,但存在一個規律,即多孔鈦合金的抗壓強度和彈性模量與其孔隙率成反比,隨著孔隙率的上升二者通常會下降。因此,由支桿組成的多孔結構更有利于獲得預期的力學性能,可在支桿直徑一定時對單元尺寸進行調節,或在單元尺寸一定時對支桿直徑進行調節,使得結構的孔隙率發生改變,實現對力學性能的調控。此外,由于多孔結構的孔隙率與支桿的總體積有關,因此可在孔隙率一定時,通過改變與載荷垂直方向、增加沿載荷施加方向上的支桿數量,改變結構抵抗變形的能力,使力學性能達到預期值。

2.2 基于 GibsonＧAshby模型的力學性能預測

由于多孔鈦合金的力學性能至關重要,因此對其力學性能預測吸引著國內外學者的興趣。通過模型理論對力學性能進行預測是一種常用方法,其中,GibsonＧAshby模型是多孔材料領域中最具有代表意義的經典模型,該模型基于立方構架連接的簡化結構[４５],根據該模型可推導出多孔結構相對密度、抗壓強度及彈性模量的數學關系如下[４６]:

YANG 等[４７]根據 GibsonＧAshby模型對所設計孔鈦合金的相對密度與彈性模量、抗壓強度仿真值間的關系進行擬合,并采用SLM 技術制備壓縮試件進行驗證。研究結果表明,模型可較為準確地預測其孔隙率與力學性能間的關系,可通過對孔隙率進行設計實現多孔鈦合金力學性能的調控。CHEN 等[４８]采用 SLM技術制備了不同孔隙率的多孔鈦合金,并對其相對密度與力學性能間的擬合關系進行了研究。結果表明,擬合方程在總體上具有較好的預測效果。但通過對比發現,相對密度較低試件的抗壓強度試驗值與預測模型的擬合曲線偏差較大,因此應注意,當多孔結構的孔隙率較高時,在強度方面可能無法通過 GibsonＧAshb模型獲得準確的預測值。XU 等[４９]對SLM 成型不同單元尺寸多孔鈦合金的動態彈性模量與相對密度之間y的關系進行了研究,發現在單元尺寸較小時,由于支桿間幾乎相互接觸導致結構的抗變形能力提高,因此n２值隨著單元尺寸的減小而減小。針對單元尺寸對動態彈性模量的影響,作者提出了以特征參數F(L)來代替n２,獲得的擬合方程相關系數 R２ 為０．９９３７,表明通過該模型對動態彈性模量進行預測時具有較高的精度。

上述研究表明,在使用 GibsonＧAshby模型對多孔鈦合金的力學性能進行預測時,總體上能夠達到令人滿意的效果,但由于結構孔隙率過高、單元尺寸過小等原因,預測值與試驗值間會存在偏差。有學者認為產生偏差的原因可能與試件存在殘余應力、試件表面黏附未熔粉末以及試件的體積在支桿相交處容易被重復計算等有關[50]。因此,未來應對如何消除預測值的偏差進行深入研究,實現對多孔鈦合金力學性能更精準的預測。

3、增材制造多孔鈦合金在生物醫療領域的研究與應用

3.1 促骨長成性能研究

多孔結構與人體骨的微觀結構極為相似,其孔隙為細胞的黏附、擴散及分化等過程創造了條件,相互聯通的結構也有利于氧氣與營養物質的循環,可很好地促進骨組織的生長[５１]。大量研究表明,多孔鈦合金的孔徑、孔隙率等幾何參數對其促骨長成能力有著重要的影響,但關于最優的幾何參數目前尚無統一的定論。

KARAGEORGIOU 等[５２]建議使用大于３００μm 的孔徑;FUKUDA 等[５３]通過試驗發現,當孔徑在 ５００~１２００μm 時,５００μm 的孔徑具有最優的成骨誘導作用;NUNE等[５４]指出,孔徑在５~１５μm 時只適合纖維細胞的長入,１０~１２０μm 的孔徑適合軟骨細胞的生長,而１００~４００μm 的孔徑更適合成骨細胞的生長;鄧珍波等[５５]認為,理想的孔徑、孔隙率分別在３００~９００μm 和６０％~９５％之間。

TANIGUCHI等[５６]采用SLM 技術制備了孔隙率為６５％、孔徑分別為３００,６００,９００μm 的板狀與柱狀多孔鈦合金支架(如圖３所示)[５６],并將支架分別植入到日本白兔的脛骨與股骨處,在植入后第２,４,８周時進行了與骨分離的力學試驗以評估其結合強度。結果表明,孔徑為６００μm 的支架與骨結合強度明顯高于其他２種孔徑,且具有良好的與骨結合能力和較快的骨長入速度,是一種適用于植入體的多孔結構。該研究可為后續學者在多孔鈦合金促骨長成性能方面提供孔徑尺寸的參考,未來研究可對此孔徑區間進行細化,以探索更為理想的孔徑值。

劉路坦等[５７]采用SEBM 技術制備出孔隙率分別為３５％,５５％,７５％的３組多孔鈦合金支架,分別植入在新西蘭白兔的股骨干處,并在術后第１６周取出進行組織學觀察,如圖４所示。３組支架中孔隙率為３５％的骨長入效果最差,孔隙率為５５％的稍好,孔隙率為７５％的最佳。對其原因進行分析,可能是７５％的孔隙率能夠為骨細胞的生長提供足夠的空間,而３５％的孔隙率則會影響孔隙形成有效聯通,導致新生組織被擋在孔隙外而無法很好地長入。該研究結果可加深后續學者對孔隙率與骨長入效果之間關系的認知,未來研究應注意多孔鈦合金的孔隙率不宜過低,避免其對組織的生長造成限制。

然而也并非孔徑越大、孔隙率越高時骨長入效果越好。NUNE 等[５１]采用 SEBM 技術制備了３種孔徑在７００~１５００μm 的多孔鈦合金支架,對應孔隙率在７６％~９０％。通過將成骨細胞接種在多孔鈦合金支架上,發現隨著多孔結構孔隙率的增加,接種效率明顯降低。劉邦定等[５８]認為當孔徑過大時多孔鈦合金無法起到良好的支架作用,導致孔隙中心的骨生長速度減緩,影響局部骨缺損修復的效果。因此應當注意,在對多孔鈦合金進行設計、制造時,其孔徑、孔隙率應在合理的范圍內,這是保證多孔鈦合金具有良好促骨長成性能的前提。

3.2 在植入體中的應用

目前采用增材制造技術制備的多孔鈦合金植入體在人體不同部位的修復和置換中有著不同程度的研究與應用,針對個體之間的差異性,多孔植入體也逐漸向個性化發展。

3.2.1口腔頜面植入體

在口腔頜面外科方面,增材制造技術在多孔種植體、植入體中的應用在總體上仍處于研究階段,國內外相關的動物試驗和臨床研究相對較少,也尚無產品通過食品藥品監督管理局的注冊批準[５９]。但從現有研究不難看出,其在口腔頜面外科中具有良好的應用前景。

WALLY 等[６０]對采用增材制造技術制備的多孔鈦合金在齒科種植體中的應用進行了分析,認為其孔徑大小與形態可控,且具有良好的生物相容性,因此有望替代傳統種植體。隨后,WALLY 等[６１]又采用 SLM技術制備了孔隙為梯度且可控的多孔鈦合金支架,通過進行力學性能測試與細胞培養測試,評估其用于齒科種植體的可能性。結果表明,其抗壓強度在松質骨的范圍內,并且能夠很好地支持骨細胞的生長。秦風利等[６２]針對傳統牙根種植體存在的彈性模量高、生物活性低等問題,設計了單根型、多根聯合型、多根分根型３種不同結構的個性化多孔鈦合金種植體,采用SLM 技術進行制備,如圖５所示。所制得的個性化多孔種植體在形態上與正常牙根高度相似,可確保植入初期的穩定性。通過將種植體植入在比格犬的頜骨處進行驗證,證實了其能夠在生物體內與骨組織達到良好的結合效果。以上研究表明,增材制造技術適合用于齒科種植體的制造,與傳統制造技術相比,其更具有生物性能和個性化方面的優勢。

LEE等[６３]針對一位下頜骨缺損的患者采用 SEBM 技術制備了多孔鈦合金植入體,成功地恢復了患者下頜的功能與美觀。SUSKA 等[６４]采用個性化設計方法為一位切除左下頜的患者設計了個性化植入體,將其兩端與骨結合處設計成為多孔結構以促進骨組織的長入。采用SEBM 技術制備的鈦合金植入體在術后３個月的隨訪中表現出了良好的穩定性,并且外觀也令患者滿意。YAN 等[６５]基于一名頜骨全缺損志愿者的CT 數據,設計并采用SEBM 技術制備了個性化多孔鈦合金下頜(如圖６所示)進行植入,術后患者恢復良好,無松動和排斥反應。此外,作者還對１２只下頜骨缺損的犬類進行了移植驗證,在植入后其下頜骨均恢復良好,且在術后１２個月時的相關參數均與正常下頜骨接近。以上研究證明了使用個性化多孔鈦合金植入體對下頜骨進行修復是可行的。此外,在使用患者的 CT 數據進行模型重建時,應注意數據格式轉換時模型的精度問題,保證設計出的植入體可與患者精確匹配。

3.2.2脊柱植入體

椎間融合器是治療脊柱疾病常用的植入體,可恢復椎間盤高度并實現骨融合[６６]。目前國外已有多家公司,如美國 Stryker,NexxtSpine公司和德國Joimax公司等,其采用增材制造技術生產的多孔鈦合金融合器產品獲得了相關部門的上市批準,并逐漸應用于臨床。在中國,北京大學第三骨科醫院劉忠軍教授團隊與北京愛康醫療公司走在了融合器研發的前列,其在２０１６年合作研制的增材制造多孔鈦合金融合器產品獲得了國家食品藥品監督管理總局(Chinafoodanddrugadministration,CFDA)的注冊批準。劉忠軍教授團隊也成功完成了世界首例增材制造多孔融合器的置換手術,患者手術后恢復效果良好[６７]。但目前關于多孔融合器臨床應用效果的報道還相對較少[６８],大多數研究還處于設計與制造階段。圖７所示為伊明揚[６９]設計并采用 SLM 技術制備的多孔鈦合金融合器[６９]。

舒啟航等[７０]對所設計的多孔融合器進行了有限元分析,通過與傳統融合器進行對比發現,多孔融合器在不同工況下的峰值應力均有顯著下降,可有效避免應力集中現象,降低植入體下沉風險。MOUSSA 等[７１]對人體在做６種動作時融合器的受力進行了有限元分析,根據分析結果對融合器的多孔結構進行梯度密度優化。與傳統融合器的對比結果表明,該梯度多孔融合器在做相同動作時的最大應力值降低了１１．０％~１４．０％,有效降低了骨Ｇ植入體的接觸應力,有利于提高植入后的長期穩定性。以上研究可為具有更優生物性能椎間融合器的設計提供參考,后續研究應進行優化后融合器的力學試驗和體外生物試驗,進一步推動其在臨床應用中的進展。

3.2.3髖關節植入體

全髖關節置換術在股骨頭壞死、股骨頸骨折等疾病的治療中有著廣泛的應用,是開展最為廣泛的人工關節置換術之一[７２],髖臼杯是常用的髖關節植入體。目前國外獲得注冊批準的增材制造多孔鈦合金髖臼杯產品相對較多,國內北京愛康醫療公司和天津嘉思特醫療公司的產品分別在２０１５年、２０１９年獲得了 CFDA的注冊批準。圖８所示為意大利 Lima公司采用 SEBM 技術制備的多孔鈦合金髖臼杯產品。目前增材制造多孔鈦合金髖臼杯已廣泛應用在髖關節手術中,臨床效果良好。

GENG 等[７４]對９０位初次使用多孔鈦合金髖臼杯進行全髖關節置換的患者在術后 ２~６ 年進行了隨訪,結果顯示其平均Harris髖關節 評 分 從 術 前 (４５．２±４．８)分 提 高 至 末 次 隨 訪 的(９５．８±６．０)分。該研究表明多孔鈦合金髖臼杯能夠在全髖關節置換術中提供較高的手術成功率和良好的術后穩定性。PERTICARINI等[７５]對１０４位使用多孔鈦合金髖臼杯進行翻修手術的患者在術后２~１２年進行了隨訪,結果顯示,其平均 Harris髖關節評分從術前４３．７分提高至末次隨訪的８４．４分。該研究證實了多孔鈦合金髖臼杯在翻修術后具有良好的臨床和影像學效果。在 MEO 等[７６]、WAN 等[７７]、LI等[７８]報道的全髖關節置換與翻修手術中,多孔鈦合金髖臼杯均獲得了令人滿意的效果。

4、研究展望

基于數字化模型的增材制造技術能夠成型具有多孔結構的鈦合金,可有效解決致密金屬與人體骨之間存在應力遮擋的問題,并且有利于骨組織的長入,因此吸引了眾多學者對其力學性能、生物性能進行研究,近年來在植入體中也有著越來越廣泛的研究與應用。根據當前階段的研究狀況,增材制造醫用多孔鈦合金仍面臨著成型設備、多孔結構設計、力學性能預測及鈦合金材料等方面的難題,因此未來的研究主要可從以下４方面入手。

１)成型設備的研發。由于成型設備的固有特性,當前階段SLM 技術成型件通常存在殘余應力,而EBM技術成型件表面質量有待提高。對于批量化生產的多孔植入體,僅具有單激光器的設備在成型速度上已不能滿足需求,擁有多激光器的設備正逐漸在市場上出現。相信在不遠的將來會有更高成型質量、成型效率的設備被研發出來,應用到多孔鈦合金的成型制備。

２)多孔結構的仿生化設計。目前多孔支架、多孔植入體的構建大多還是通過對單元結構進行陣列,獲得規則有序的多孔結構,這與天然人體骨隨機無序的多孔結構還有一定的差別,并且人體骨在整體結構上并非密度均質,而是呈現出外部致密、內部疏松的梯度結構。因此,多孔結構在設計上應向仿生化發展,以實現將植入體要求的高力學性能與高生物性能有機地結合。

３)GibsonＧAshby模型的修正。雖然使用 GibsonＧAshby模型對多孔鈦合金的力學性能進行預測可獲得較為滿意的結果,但由于成型誤差、試件存在殘余應力等原因,預測結果仍存在一定的偏差。目前已有學者證明通過對模型添加修正系數可獲得更為準確的結果,因此 GibsonＧAshby模型的修正是未來研究的一個方向。

４)新型鈦合金材料的開發。雖然目前最為常用的 Ti６Al４V 合金擁有良好的生物相容性,但也有學者指出,其所含有的 Al和 V 元素在進入人體后有潛在的不良反應[７９Ｇ８０]。目前,越來越多新型抗菌鈦合金、低彈性模量鈦合金等逐漸被開發出來并進入臨床研究,因此新材料的開發是未來醫用多孔鈦合金發展的一個趨勢。

作者：張永弟,王琮瑜,王琮瑋,楊 光